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中南大学夏赞贤团队在肝细胞癌发生机制中的新发现,有望为肝癌提供治疗新策略

来源:生命科学学院 点击次数:次 发布时间:2022年05月13日 作者:杜阿帅 李诗琴 夏赞贤

本网讯 近日,中南大学生命科学学院夏赞贤教授团队在国际学术期刊Molecular Cancer发表了题为“M6A-mediated upregulation of circMDK promotes tumorigenesis and acts as a nanotherapeutic target in hepatocellular carcinoma”的研究论文,首次发现circMDK促进了肝细胞癌(HCC)的进展,并对HCC的发生机制有了新的认识。同时基于该发现,课题组自主研发的PAE-siRNA纳米颗粒在体内可有效抑制HCC进展,有望成为一种有前景的肝癌纳米治疗药物。

肝癌是常见的恶性肿瘤之一。在我国,肝癌死亡人数占全世界肝癌死亡人数的55%以上。肝癌治疗方式主要包括手术切除、肝脏移植、免疫治疗和局部消融等治疗。然而,只有15%的患者有机会接受潜在治愈性治疗,大多数患者发现时已处于晚期转移,这给HCC的治疗带来了巨大挑战。索拉非尼是FDA批准的治疗晚期HCC的唯一系统性疗法,但由于其局部特异性药物靶向能力有限,成功率低,因此,探索HCC肿瘤发生发展的分子机制,开发特异性靶向治疗药物十分必要。

环状RNA是一类内源性非编码RNA,因其特殊的环状结构比常规的RNA更稳定。研究表明,环状RNA参与了肝癌的发展、调节细胞增殖、肿瘤侵袭和转移等。夏赞贤团队通过高通量测序及生物信息学数据挖掘等策略,从肝癌组织中鉴定出一批差异表达的环状RNA并进行了深入的研究,获得了一系列原创性的发现。在论文中,他们发现环状RNA circMDK在肝癌组织和细胞中表达水平较高,并且circMDK存在m6A甲基化修饰,circMDK能招募m6A Reader蛋白IGF2BP1,提高转录水平的稳定性,这可能是circMDK在HCC中上调的部分原因。生物信息学分析以及实验验证,circMDK可通过海绵吸附miR-346和miR-874-3p共同靶向ATG16L1,从而促进肝癌的增殖、侵袭和迁移,这些研究为了解circMDK在肝癌中的临床意义和调控机制提供了理论与实验基础。

此外,夏赞贤团队设计了可有效下调circMDK的siRNA,并运用聚(β-氨基酯)(PAEs)阳离子纳米粒子,制备了可有效递送该siRNA的PAE-siRNA复合物。团队运用4种肝脏肿瘤模型(皮下肿瘤模型、肺转移性肿瘤模型、患者来源的异种移植瘤(PDX)模型和原位肿瘤模型),验证了PAE-siRNA复合物通过下调HCC细胞中circMDK的表达能有效抑制肝癌生长,为治疗原发性肝癌提供安全有效的新型治疗策略。相关研究成果已申报系列国家发明专利。

circMDK促肝细胞癌发展的作用机制(上图)

靶向circMDK的PAE-siRNA纳米复合物的抗肿瘤作用模式(下图)

中南大学生命科学学院博士研究生杜阿帅,硕士研究生李诗琴为文章的第一作者,中南大学生命科学学院夏赞贤教授为独立通讯作者,中南大学生命科学学院为第一单位。该项工作得到了中南大学基础医学院张前军副教授、生命科学学院李善妮副研究员和湘雅医院彭健教授的支持。夏赞贤团队开展病毒感染、宿主免疫和肿瘤发生机制的相关研究及药物研发,得到了科技部重点研发计划和国家自然科学基金重点项目等的支持。


图说中南

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